Numeração de páginas na revista impressa: 53 à 56
Os diuréticos geralmente utilizados no arsenal terapêutico da hipertensão arterial (HA) pertencem ao grupo das tiazidas e atuam em duas fases no controle da pressão arterial (PA). Na primeira fase, com duração de dias a semanas, os diuréticos ocasionam um aumento da diurese de sódio e água e diminuição no volume plasmático de 15% a 20% e, quando o diurético é suspenso, ocorre uma reexpansão e o volume plasmático retorna aos valores normais. Nesta fase ocorre também a diminuição do débito cardíaco. A redução do volume plasmático exerce um papel chave no efeito anti-hipertensivo dos diuréticos, constituindo uma ação única, não verificada com outros agentes hipotensores(1).
As restrições importantes de sal (1,0 g/dia) também resultam em diminuição do volume e modificações hemodinâmicas. Nos índios Yanomamis (dietas em torno de 1,0 g de sal/dia) não ocorre HA, apesar de apresentarem níveis de renina plasmática muitas vezes maiores do que os normais(2).
Na segunda fase, com duração mais crônica (meses), o débito cardíaco retorna ao normal e o volume plasmático permanece discretamente diminuído. Nesta fase, os diuréticos determinam uma diminuição evidente na resistência periférica total(1,3).
Experimentos em animais mostraram que os diuréticos reduzem a resposta vascular vasoconstrictora, que ocorre com a infusão de Noradrenalina ou de Angiotensina II(4).
Em indivíduos hipertensos, em uso de diuréticos por longo prazo, verifica-se uma dessensibilização da vasculatura em relação à resposta aos vasoconstrictores(5). Na terapia diurética crônica ocorre uma discreta diminuição no volume extracelular e uma queda na concentração de sódio na musculatura lisa que, secundariamente, promove uma redução no teor de cálcio intracelular. Desta forma, as células musculares lisas tornar-se-iam mais resistentes aos estímulos contráteis(5). Postula-se ainda que os diuréticos modificariam a afinidade e a resposta dos receptores da superfície celular à ação das substâncias vasoconstrictoras(5).
A resposta hipotensiva durante a terapia com diuréticos resulta do balanço entre a ação deste fármaco e a ativação de vários mecanismos contra-reguladores, que podem limitar a diminuição da PA ao ativarem o sistema nervoso simpático e o sistema renina-angiotensina e, conseqüentemente, a reabsorção renal de sódio e água(6).
Laragh(7) sugeriu a utilização do perfil de renina, em relação à excreção urinária de sódio, como um marcador específico para selecionar os indivíduos diurético-responsivos. Esses indivíduos apresentariam uma resposta contra-regulatória atenuada ao uso de diuréticos como se verifica em pacientes com renina baixa (idosos, negros, obesos).
Hipertensão arterial e lesões em órgãos-alvo - papel dos diuréticos
A hipertensão arterial, doença geralmente assintomática, constitui um importante fator de risco para complicações cardiovasculares, principalmente acidente vascular encefálico (AVE), infarto agudo do miocárdio (IAM) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC). O objetivo do tratamento visa reduzir as lesões em órgãos-alvo e suas complicações.
Os diuréticos tiazídicos, desde a sua introdução na década de 50, constituem os medicamentos mais prescritos no tratamento da HA, apesar de sua prescrição ter diminuído nas últimas décadas(8,9).
Nas décadas de 70 e 80, vários trials e metanálises indicaram que a redução da PA pelo uso de diuréticos e b-bloqueadores diminuía a incidência de AVE, mas não se observava redução nas outras complicações cardiovasculares, em consonância com os achados do estudo de Framinghan(10). Nesses trials geralmente foram incluídos hipertensos adultos de meia-idade que utilizaram altas doses de b-bloqueadores e diuréticos tiazídicos (50 a 100 mg/dia)(11-14).
Embasados nas evidências disponíveis à época, os componentes do V Joint National Committee (JNC V)(15) recomendaram os diuréticos, b-bloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (Inibidores da ECA) e bloqueadores dos canais de cálcio como drogas de primeira linha no tratamento da HA, a não ser que contra-indicados ou se houvesse indicação para o uso de outros hipotensores.
Em virtude dos efeitos colaterais provocados pelos diuréticos e suas prováveis repercussões no sistema cardiovascular, passou-se a preconizar o uso dessas drogas em doses mais baixas.
No final da década de 80 e na década de 90, vários trials avaliaram a eficácia de diuréticos em baixas doses, principalmente em idosos e, às vezes, na hipertensão sistólica isolada, como droga de primeira linha no tratamento da HÁ(10,16-18).
Estudos de metanálise(8,10,19) (Figura 1) comparando o tratamento com diuréticos em altas doses com diuréticos em baixas doses (hidroclorotiazida £ 50mg/dia) e b-bloqueadores evidenciaram que:
1. Os três tratamentos diminuíram a incidência de AVE, sendo o risco relativo observado com diuréticos em doses altas (0,49) e doses baixas (0,60) menor do que os verificados com b-bloqueadores (0,71).
Figura 1 - Metanálise de ensaios clínicos em hipertensão arterial de acordo com a droga de primeira escolha (diuréticos em altas e baixas doses e b-bloqueadores). Os parâmetros avaliados foram acidente vascular cerebral (AVC), insuficiência coronariana, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), mortalidade total e mortalidade cardiovascular (dados obtidos da referência 19). RR = Risco Relativo; IC = Intervalo de Confiança
2. Em relação à doença coronariana, o risco relativo foi semelhante para os diuréticos em altas doses (0,99) e b-bloqueadores (0,95) não diferindo significantemente do placebo. Com diuréticos em baixas doses verificou-se uma redução na incidência de doença coronariana (RR=0,72).
3. Os três tratamentos foram efetivos na redução da incidência da ICC.
4. A redução na mortalidade total foi significante somente no grupo que utilizou doses baixas de diuréticos e a redução da mortalidade cardiovascular foi significante com diuréticos em doses altas e baixas, mas não com o uso de b-bloqueadores(8,10,19).
Em conclusão, o uso de diuréticos em doses baixas, em idosos principalmente, demonstrou produzir uma redução importante na incidência de AVE, doença coronariana, insuficiência cardíaca e mortalidade total(10,19).
A partir dos estudos de Framinghan e com embasamento nos efeitos colaterais dos diuréticos tiazídicos, tais como depleção de volume, intolerância à glicose, hipocalemia, aumento de colesterol, triglicérides e acido úrico, o uso dos diuréticos passou a ser questionado. Argumentou-se que esses efeitos por longo prazo poderiam piorar os riscos cardiovasculares em pacientes hipertensos, contrapondo-se aos benefícios devidos à diminuição da PA.
Por outro lado, os distúrbios metabólicos e eletrolíticos secundários ao uso dos diuréticos são dose-dependente. Altas doses de diuréticos, ao diminuírem o volume extracelular e intravascular, ativam o sistema renina angiotensina e provocam anormalidades metabólicas. A partir desses conhecimentos, passou-se a indicar doses mais baixas de tiazidas preconizando-se doses de 12,5 e 25 mg e no máximo 50 mg de hidroclorotiazida no tratamento da hipertensão arterial(3,8).
O 6º JNC(20), a Organização Mundial de Saúde e a Sociedade Internacional de Hipertensão(21) recomendam os diuréticos como fármacos de primeira escolha no tratamento da Hipertensão Arterial com base em algumas evidências:
1. Os diuréticos diminuem a PA sistólica durante o período de 24 horas com dose única e raramente causam hipotensão postural(8).
2. Potencializam os efeitos hipotensores de outras drogas, principalmente dos bloqueadores alfa-adrenérgicos e inibidores da ECA.
3. Estudos de longo prazo demonstram, de modo evidente, que os diuréticos previnem a progressão de formas leves para formas mais graves de HA e, além disso, induzem a regressão de Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE), previnem o desenvolvimento de ICC e diminuem a incidência de AVE e óbito por AVE. Portanto, vários trials demonstraram que os diuréticos efetivamente reduzem a morbimortalidade em indivíduos de meia-idade e idosos com HA leve e moderada(10-14,16-19) como relatado por Martin e Cipullo em recente revisão sobre a análise crítica do uso de diuréticos e b-bloqueadores(22).
Eficácia dos diuréticos em doses baixas
Diuréticos isoladamente em doses baixas mostraram-se efetivos na diminuição da PA e pequenas doses de hidroclorotiazida (6,25 a 12,5 mg) isoladas ou associadas aos b-bloqueadores ou inibidores da ECA demonstraram eficácia anti-hipertensiva e poucos efeitos colaterais quando comparados com altas doses de diuréticos(8,20-25).
A maior incidência de morte súbita em pacientes recebendo 100 mg de hidroclorotiazida e a ausência de redução de eventos coronarianos observada em vários estudos com doses de 50 a 100 mg destes diuréticos, contrastam com a excelente proteção verificada com doses de 12,5 a 25 mg por dia(9,19,20). Demonstrou-se que com doses baixas de diuréticos tiazídicos ocorre excelente proteção contra AVE e doença coronária em hipertensos idosos, inclusive diabéticos(26).
Estudos com outros diuréticos de uso mais recente, como a indapamida (1,5 mg/dia), também verificaram eficácia anti-hipertensiva e redução nos riscos cardiovasculares(27).
Revisões mais recentes e metanálises comparando diuréticos em baixas doses com b-bloqueadores, inibidores da ECA e antagonistas do cálcio demonstraram que reduções da PA maiores do que aquelas rotineiramente verificadas na prática clínica diminuem o risco de modificações e lesões em órgãos-alvo(10,20-31).
Metanálises atuais comparando antagonistas dos canais de cálcio e inibidores da ECA com diuréticos e b-bloqueadores não evidenciaram diferenças importantes entre esses fármacos em relação às complicações da hipertensão arterial(28-30). Da mesma forma, estudo sueco concluiu que as novas e antigas drogas anti-hipertensivas são semelhantes na prevenção dos principais eventos e na mortalidade cardiovascular e que a diminuição da PA de per se é um fator importante na prevenção de eventos cardiovasculares fatais em hipertensos idosos(31).
Parece, portanto, bem estabelecida a importância terapêutica dos diuréticos em baixas doses na prevenção de AVE e eventos coronarianos. Estes fatores, associados ao baixo custo e efeitos colaterais mínimos (doses baixas), estabelecem os diuréticos como indicação da primeira linha no tratamento da HA, isolados ou associados a outras drogas.
Propriedades das drogas anti-hipertensivas e os diuréticos
Se avaliarmos as propriedades dos diuréticos do grupo das tiazidas em relação às exigidas dos agentes hipotensores, verificaremos que essa classe terapêutica apresenta facilidade (tem ação duradoura em dose única), tolerabilidade (os efeitos colaterais são dose-dependente, verificando-se efeitos colaterais mínimos com baixas doses), eficácia (grandes trials demonstraram proteção cardiovascular e diminuição da HVE) e custos muito baixos(3,8).
Em pacientes não controlados com monoterapia, verifica-se que com a combinação de duas drogas, quando uma delas for um diurético, a normalização da PA ocorre em porcentual maior de pacientes quando comparada com a combinação de quaisquer outras drogas. A associação de diuréticos com b-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, e inibidores da ECA ocasiona uma queda da PA com efeito mais que aditivo, o que facilita atingir a meta da normalização da PA em hipertensos(32). Portanto, a associação com diuréticos deve sempre ser considerada nos pacientes que não respondem à monoterapia com outras drogas, fato analisado em recentes trabalhos publicados(33).
Kaplan(8) avalia que o recente retorno da popularidade dos diuréticos reflete três fatores principais:
1. A reconhecida efetividade de doses menores do que as anteriormente utilizadas, que permitem uma ação anti-hipertensiva eficaz com poucos efeitos adversos.
2. A excelente redução na morbidade e mortalidade na terapêutica com baixas doses observadas em vários trials e metanálises, principalmente em idosos com HA.
3. O crescente reconhecimento de que a contração de volume efetivo induzida por diuréticos é essencial no tratamento de muitos, se não da maioria dos casos de HA.
Basile, em recente artigo, analisa as recomendações que o próximo consenso americano (VII Joint National Committee) deverá elaborar, afirmando que o diurético deve ser incluído na maioria das associações de anti-hipertensivos a fim de aumentar a eficácia de outras drogas anti-hipertensivas e que a terapia combinada pode permitir melhor controle da pressão arterial e aderência ao tratamento(34).
Em síntese, diuréticos em baixas doses constituem boa opção terapêutica porque: a) são efetivos no controle da PA mostrando benefícios comprovados a longo prazo; b) a relação dose resposta é facilmente titulada utilizando-se 12,5 ou 25 mg/dia; c) utilizados em dose única têm ação por 24 horas; d) apresentam mínimos efeitos colaterais; e) potencializam a ação de outras drogas e f) têm baixo custo. |
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